谢利剑 黄敏上海市儿童医院,上海交通大学附属儿童医院心内科 200040川崎病(Kawasaki Disease, KD)于1967年由Tomosaki Kawasaki首次报道,是一种全身中小血管炎性病变为主的急性发热出疹性疾病,尤其累及冠状动脉,目前已成为儿童最常见的获得性心脏病之一[1]。KD急性期的诊断和治疗方案已经比较成熟,尽管通过正规治疗,冠状动脉病变的发生率可明显降低;但近年来重症KD患者逐年增加,并且出现丙球耐受型KD的发生率也开始增高。上海地区1998~2002年所作的流行病学调查发现,KD发病率为16.18/10万~36.18/10万,24.3%的KD患者合并心血管病变,其中冠状动脉扩张占68%,冠状动脉瘤占10%,病死率为0.26%[2,3]。KD的严重性取决于冠状动脉的损害程度,一旦发展为冠状动脉瘤后容易形成血栓,可进展为冠状动脉阻塞性扩张,从而引起心肌缺血甚至发生心肌梗塞及青壮年猝死,因此KD又称为儿童的“冠心病”[4]。本文就KD合并冠状动脉病变的机理、发展及与成人心肌梗塞的相关性做一讨论。一、KD冠状动脉的形态学改变Kato等[5]于1996年报道了594例KD患者10~21年的随访资料,阐述了KD合并冠状动脉病变(coronary artery lesion, CAL)在不同时间段的变化,成为研究KD患者冠状动脉形态学变化的基础;研究发现冠脉改变包括CAL恢复、无变化、进一步恶化导致冠脉狭窄,偶尔有极少数KD患者发生冠脉瘤破裂[5]。研究发现轻度CAL(冠脉内径<5mm)发生冠脉狭窄的风险相对较低,较易恢复;冠脉瘤(coronary artery aneurysm, CAA)则发生一系列不同的形态学改变,在发病2年内多出现冠状动脉恢复或冠状动脉阻塞的典型改变,而冠状动脉狭窄常出现在发病2年后或更远期,冠状动脉钙化则发生在发病5年后[5,6]。冠状动脉破裂则发生于KD急性期冠状动脉迅速扩张的过程中,但也有报道在KD发病20年后出现冠状动脉破裂[7-9]。由于很难取得KD的冠状动脉组织,对其组织病理的研究始终是目前的难点。研究发现KD远期冠状动脉最突出的组织学变化是血管内膜的增厚,其中包含细胞外基质和平滑肌细胞的增生迁移[10,11]。冠状动脉血管内膜增厚可发生在各种形式的CAL,包括KD恢复期或心超显示冠状动脉正常的患者[10]。冠状动脉的闭塞大部分由于血栓栓塞所致,少部分由于细胞外基质增生积聚和内膜增厚导致。血管重建中经常被观察到的动脉瘤闭塞和“动脉内动脉的形态”则是毗邻中层的深层内膜发展而来,或者增厚的平滑肌细胞层包围无数的微血管所致。对急性期和亚急性期死亡病例进行病理检查,发现患者血管壁平滑肌炎症细胞浸润和内膜水肿,初期以多形核细胞为主,但很快被单核细胞取代,主要是CD4+、T淋巴细胞、巨噬细胞和富含IgA的浆细胞。在严重受损的血管,炎症波及血管壁的3层,且破坏内弹力层,血管丧失了结构的完整性而变得薄弱,血管内膜弹性纤维断裂,最终导致血管扩张或动脉瘤形成,管腔内可有纤维素性血栓形成而阻碍血流。随着时间的推移,血管壁硬化加厚使得管腔狭窄,通过的血流明显减少,导致心肌梗塞或猝死。血管内超声(Intravascular Ultrasound, IVUS)检查可提供冠状动脉的形态和组织学的有用信息。正常儿童的冠状动脉内膜薄而光滑,形成光滑内腔[12]。随着血管内膜增生,声波信号显示对称或不对称的内膜增厚层。这种变化可在冠脉瘤、经胸心超显示冠状动脉正常或冠状动脉狭窄中发现[13],这与KD的冠状动脉组织病理学特征一致。Tsuda等[14]进一步的研究表明,对于KD合并CAL的冠脉内径超过4毫米,IVUS对于预测未来冠状动脉内膜增厚具有高敏感性和特异性。而对于冠状动脉钙化,IVUS具有更高的敏感性。理解冠状动脉重建的机制,特别是冠状动脉内膜增生导致的局部狭窄对于KD合并CAL的远期治疗与减少心血管后遗症的发生率尤其重要。Suzuki等[15]通过免疫组化等方法发现KD患者发生冠状动脉狭窄的血管节段大量表达包含TGF-β、VEGF、FGF等一系列血管生长因子。血小板聚集和血管内层增厚这两种情况在冠脉瘤中均存在,并同时激活TGF-β、VEGF、FGF等因子,导致细胞外胶质增生与平滑肌细胞增生,这与成人的冠脉粥样硬化的发生完全不同。二、KD的预后KD的预后判断主要指冠状动脉病变的预后判断,在病程中首先导致冠状动脉炎,其后发展为冠状动脉扩张,再进展为冠状动脉瘤形成,部分患儿远期可出现冠状动脉狭窄,导致心肌缺血并出现心肌梗塞。国内由于KD患儿中大部分未行冠状动脉造影术,因而缺乏远期预后判断的金标准。Kato等KD急性期后810例患儿行冠脉造影发现冠脉瘤191例(20.1%);其中171例经1~1.5年后造影复查,发现99例(58%)冠脉瘤消退,余72例(42%)仍有异常改变,在冠脉壁修复过程中形成的狭窄易导致冠状动脉栓塞和心肌缺血[5]。冠状动脉瘤最严重类型是巨大冠脉瘤(冠脉内径≥8mm),这种病变不可能消退而更可能引起栓塞、破裂或形成狭窄。在Kato等的长期随访资料中,50%的巨大冠脉瘤形成冠脉狭窄或完全栓塞,并发生心肌梗塞导致死亡[5]。Tsuda等报道了25年内12例死于冠状动脉损害的KD患者,死亡时间距KD急性期2个月到24年不等[14]。国内广州市妇女儿童医疗中心对15例巨大冠脉瘤随访研究发现仅2例(13.3%)恢复正常,显著低于冠状动脉扩张组和中小冠脉瘤组;ATP负荷超声心动图显示,巨大冠脉瘤组室壁运动异常的发生率显著高于冠状动脉扩张组,但与中小冠脉瘤组差异无统计学意义;巨大冠脉瘤组6/15例行冠状动脉造影,4/6例仍存在冠脉瘤,1/6例退缩为轻度冠状动脉扩张,5/6例出现冠状动脉狭窄或(和)闭塞,其中1例闭塞后再通,1例合并侧支血管形成;巨大冠脉瘤组死亡2例,尸解冠状动脉大体可见,左右冠状动脉各分支呈串珠样膨大,瘤样扩张的冠状动脉管腔内可见充满暗红色血栓样物质,管壁显著增厚,冠状动脉分支和前降支病理学检查均显示:内膜增厚,炎症细胞浸润[16]。KD合并轻度冠状动脉扩张患者的远期预后还不太清楚,未经静脉丙种球蛋白治疗患儿中体动脉瘤发生率为1%~2%,多伴有冠脉瘤,其可能累及的体动脉有髂动脉、颈、胸、腹、肝、脾、胃肠、肾和脑等脏器内动脉。冠状动脉瘤缓解后的长期影响仍不清楚,血管内超声显示消退的冠脉瘤部位有特别增厚[17]。一组研究显示KD患者全身内皮细胞功能广泛低下[18],KD急性期及急性期后存在血脂代谢紊乱,提示KD可能是成人冠心病及动脉硬化的高危因素。三、伴有冠状动脉损害的KD患者成人后的管理及治疗KD的主要危险在于其心血管系统并发症,尤其是冠状动脉损害,包括冠状动脉瘤、冠状动脉狭窄、血栓形成及血管闭塞等。此外,急性期KD可伴有心肌炎,瓣膜损害,心包炎等其他心血管并发症。日本全国川崎病流行病学调查指出,未经过静脉输注丙种球蛋白治疗的川崎病患儿中约有25%发生冠状动脉瘤。心脏超声显示冠状动脉瘤在起病后1~2周发生,平均在病程11.4天,多数在急性期后动脉瘤会消退,大约有30~60%会在1年内回缩,少数动脉瘤会进一步增大甚至破裂;少数可能出现新的动脉瘤;约1/3在开始退缩后进展为狭窄或因血栓形成,最终导致血管闭塞,从而引起心肌梗死甚至猝死。由于KD出现的冠状动脉损害往往是一个漫长且逐渐加重的过程,大部分儿童期患有KD并出现冠状动脉损害的患者直到成年后才出现心肌缺血、梗死的症状。也就意味着由于伴有冠脉损害的KD患者在儿科医师的长期随诊下已经长大成人。这部分患者将由成人心血管内科医师治疗管理。Kate等[19]于1992年最先进行有关成人心血管疾病的病因可能是儿童时期患有KD方面的调查。该调查中包含了354所医院的130名出现有冠状动脉瘤的成年患者,其中有2个患者被明确,19个患者被高度怀疑儿童时期患有KD。调查者还推测剩余的109个患者儿童时期可能也有KD,但由于各种原因其信息无法考证。Burns等也在随后总结了74例被归因于儿童时期患有KD而导致心血管疾病的年轻成人患者,他们平均年龄27.4岁。出现的症状主要是胸痛/心肌梗死(60.8%),心律失常(10.8%)和猝死(16.2%)。其中有约1/3的患者胸片可见环形钙化斑。冠状动脉造影有93.2%出现冠状动脉瘤,66.1%患者有冠状动脉闭塞,44.1%患者可见广泛的侧支循环形成。故对于出现有心肌梗死或猝死的成年患者,尤其是年轻成年患者或无动脉粥样硬化的危险因素的患者,须注意追寻其儿童时期是否有KD病史。影像学的引入有助于确定某些儿童时期患有KD的患者。冠状动脉壁原有动脉瘤形成而后发生重塑的部位发生钙化是KD的主要影像学特征,往往通过胸片即可明确显示。日本的一项关于川崎病急性期后20年的年轻成年患者的研究[20]发现,94%的患者直径≥6mm的冠状动脉瘤发生钙化。故对于冠状动脉出现钙化,而无动脉粥样硬化的高危因素及表现的年轻患者须高度怀疑其先前患有KD。综上所述,KD不单单是一种儿科疾病。它需要儿科医师和内科医师,尤其是心血管内科医师的通力协作,从而共同更好、更科学地管理、治疗这些未成年或已成年的KD患者。参考文献[1] 陈树宝,主编. 小儿心脏病学进展. 北京:科学出版社,2005, 530-545.[2] 黄国英,马晓静,黄敏,等.上海地区1998~2002年期间川崎病流行病学特征. 中国循证儿科杂志, 2006, 1(1): 82-85[3] Huang GY, Ma XJ, Huang M, et al. Epidemiologic pictures of Kawasaki disease in Shanghai from 1998 through 2002. J Epidemiol, 2006, 16(1):9-14.[4] Hayasaka S, Nakamura Y, Yashiro M, et al. Analyses of fetal cases of Kawasaki disease in Japan using vital statistical data of 27 years. J Epidemiol, 2003, 13(5):246-250.[5] Kato H, Sugimura T, Akagi T, et al. Long-term consequences of Kawasaki disease: a 10-to 21-year follow-up study of 594 patients. Circulation. 1996;94:1379-1385.[6] Burns JC, Shike H, Gordon JB, et al. Sequelae of Kawasaki disease in adolescents and young adults. J Am Coll Cardiol. 1996;28:253-257.[7] Mok GC, Sung RY, Yam MC, et, al. A child with Kawasaki disease who survived after rupture of a coronary artery aneurysm. Eur J Pediatr. 2003;162:634-636.[8] Hwong TM, Arifi AA, Wan IY, et, al. Rupture of a giant coronary artery aneurysm due to Kawasaki disease. Ann Thorac Surg. 2004;78:693-695.[9] Satoda M, Tatsukawa H, Katoh S. Sudden death due to rupture of coronary aneurysm in a 26-year-old man. Circulation. 1998;97:705-706.[10] Suzuki A, Miyagawa-Tomita S, Nakazawa M, Yutani C. Remodeling of coronary artery lesions due to Kawasaki disease: comparison of arteriographic and immunohistochemical findings. Jpn Heart J. 2000;41:245-256.[11] Takahashi K, Oharaseki T, Naoe S. Pathological study of postcoronary arteritis in adolescents and young adults: with reference to the relationship between sequelae of Kawasaki disease and atherosclerosis. Pediatr Cardiol. 2001;22:138-142.[12] Sugimura T, Kato H, Inoue O, et al. Intravascular ultrasound of coronary arteries in children: assessment of the wall morphology and the lumen after Kawasaki disease. Circulation. 1994;89:258-265.[13] Iemura M, Ishii M, Sugimura T, et al. Long term consequences of regressed coronary aneurysms after Kawasaki disease: vascular wall morphology and function. Heart. 2000;83:307-311.[14] Tsuda E, Kamiya T, Kimura K, et al. Coronary artery dilatation exceeding 4.0 mm during acute Kawasaki disease predicts a high probability of subsequent late intima-medial thickening. Pediatr Cardiol. 2002;23:9-14.[15] Suzuki A, Miyagawa-Tomita S, et al. Active remodeling of the coronary arterial lesions in the late phase of Kawasaki disease: immunohistochemical study. Circulation. 2000;101:2935-2941.[16] 张丽, 于明华, 施婷婷. 川崎病并发巨大冠状动脉瘤的远期预后研究. 中国循证儿科杂志. 2010,5(3):187-193.[17] Rowley AH ,Shulman ST. Kawasaki syndrome [J ] . Pediatr Clin North Am,1999 ,46 (2) :313-329.[18] Dhillon R ,Clarkson P ,Donald AE , et al . Endothelial dysfunction late after Kawasaki disease[J ] . Circulation ,1996 ,94 (9) :2103-2106.[19] Kate H, Lnoue O, Kawasaki T, et al. Adult coronary artery disease probably due to childhood Kawasaki disease. Lancet, 1992, 340: 1127-1129.[20] Kaichi S, Tsuda E, Fujita H, et al. Acute coronary dilation due to Kawasaki disease and subsequent late calcification as detected by electron beam computed tomography. Pediatr Cardiol, 2008, 29:568-573.
谢利剑 黄敏上海市儿童医院,上海交通大学附属儿童医院心内科 200040川崎病(Kawasaki Disease, KD)于1967年由Tomosaki Kawasaki首次报道,是一种全身中小血管炎性病变为主的急性发热出疹性疾病,尤其累及冠状动脉,目前已成为儿童最常见的获得性心脏病之一[1]。KD急性期的诊断和治疗方案已经比较成熟,尽管通过正规治疗,冠状动脉病变的发生率可明显降低;但近年来重症KD患者逐年增加,并且出现丙球耐受型KD的发生率也开始增高。上海地区1998~2002年所作的流行病学调查发现,KD发病率为16.18/10万~36.18/10万,24.3%的KD患者合并心血管病变,其中冠状动脉扩张占68%,冠状动脉瘤占10%,病死率为0.26%[2,3]。KD的严重性取决于冠状动脉的损害程度,一旦发展为冠状动脉瘤后容易形成血栓,可进展为冠状动脉阻塞性扩张,从而引起心肌缺血甚至发生心肌梗塞及青壮年猝死,因此KD又称为儿童的“冠心病”[4]。本文就KD合并冠状动脉病变的机理、发展及与成人心肌梗塞的相关性做一讨论。一、KD冠状动脉的形态学改变Kato等[5]于1996年报道了594例KD患者10~21年的随访资料,阐述了KD合并冠状动脉病变(coronary artery lesion, CAL)在不同时间段的变化,成为研究KD患者冠状动脉形态学变化的基础;研究发现冠脉改变包括CAL恢复、无变化、进一步恶化导致冠脉狭窄,偶尔有极少数KD患者发生冠脉瘤破裂[5]。研究发现轻度CAL(冠脉内径<5mm)发生冠脉狭窄的风险相对较低,较易恢复;冠脉瘤(coronary artery aneurysm, CAA)则发生一系列不同的形态学改变,在发病2年内多出现冠状动脉恢复或冠状动脉阻塞的典型改变,而冠状动脉狭窄常出现在发病2年后或更远期,冠状动脉钙化则发生在发病5年后[5,6]。冠状动脉破裂则发生于KD急性期冠状动脉迅速扩张的过程中,但也有报道在KD发病20年后出现冠状动脉破裂[7-9]。由于很难取得KD的冠状动脉组织,对其组织病理的研究始终是目前的难点。研究发现KD远期冠状动脉最突出的组织学变化是血管内膜的增厚,其中包含细胞外基质和平滑肌细胞的增生迁移[10,11]。冠状动脉血管内膜增厚可发生在各种形式的CAL,包括KD恢复期或心超显示冠状动脉正常的患者[10]。冠状动脉的闭塞大部分由于血栓栓塞所致,少部分由于细胞外基质增生积聚和内膜增厚导致。血管重建中经常被观察到的动脉瘤闭塞和“动脉内动脉的形态”则是毗邻中层的深层内膜发展而来,或者增厚的平滑肌细胞层包围无数的微血管所致。对急性期和亚急性期死亡病例进行病理检查,发现患者血管壁平滑肌炎症细胞浸润和内膜水肿,初期以多形核细胞为主,但很快被单核细胞取代,主要是CD4+、T淋巴细胞、巨噬细胞和富含IgA的浆细胞。在严重受损的血管,炎症波及血管壁的3层,且破坏内弹力层,血管丧失了结构的完整性而变得薄弱,血管内膜弹性纤维断裂,最终导致血管扩张或动脉瘤形成,管腔内可有纤维素性血栓形成而阻碍血流。随着时间的推移,血管壁硬化加厚使得管腔狭窄,通过的血流明显减少,导致心肌梗塞或猝死。血管内超声(Intravascular Ultrasound, IVUS)检查可提供冠状动脉的形态和组织学的有用信息。正常儿童的冠状动脉内膜薄而光滑,形成光滑内腔[12]。随着血管内膜增生,声波信号显示对称或不对称的内膜增厚层。这种变化可在冠脉瘤、经胸心超显示冠状动脉正常或冠状动脉狭窄中发现[13],这与KD的冠状动脉组织病理学特征一致。Tsuda等[14]进一步的研究表明,对于KD合并CAL的冠脉内径超过4毫米,IVUS对于预测未来冠状动脉内膜增厚具有高敏感性和特异性。而对于冠状动脉钙化,IVUS具有更高的敏感性。理解冠状动脉重建的机制,特别是冠状动脉内膜增生导致的局部狭窄对于KD合并CAL的远期治疗与减少心血管后遗症的发生率尤其重要。Suzuki等[15]通过免疫组化等方法发现KD患者发生冠状动脉狭窄的血管节段大量表达包含TGF-β、VEGF、FGF等一系列血管生长因子。血小板聚集和血管内层增厚这两种情况在冠脉瘤中均存在,并同时激活TGF-β、VEGF、FGF等因子,导致细胞外胶质增生与平滑肌细胞增生,这与成人的冠脉粥样硬化的发生完全不同。二、KD的预后KD的预后判断主要指冠状动脉病变的预后判断,在病程中首先导致冠状动脉炎,其后发展为冠状动脉扩张,再进展为冠状动脉瘤形成,部分患儿远期可出现冠状动脉狭窄,导致心肌缺血并出现心肌梗塞。国内由于KD患儿中大部分未行冠状动脉造影术,因而缺乏远期预后判断的金标准。Kato等KD急性期后810例患儿行冠脉造影发现冠脉瘤191例(20.1%);其中171例经1~1.5年后造影复查,发现99例(58%)冠脉瘤消退,余72例(42%)仍有异常改变,在冠脉壁修复过程中形成的狭窄易导致冠状动脉栓塞和心肌缺血[5]。冠状动脉瘤最严重类型是巨大冠脉瘤(冠脉内径≥8mm),这种病变不可能消退而更可能引起栓塞、破裂或形成狭窄。在Kato等的长期随访资料中,50%的巨大冠脉瘤形成冠脉狭窄或完全栓塞,并发生心肌梗塞导致死亡[5]。Tsuda等报道了25年内12例死于冠状动脉损害的KD患者,死亡时间距KD急性期2个月到24年不等[14]。国内广州市妇女儿童医疗中心对15例巨大冠脉瘤随访研究发现仅2例(13.3%)恢复正常,显著低于冠状动脉扩张组和中小冠脉瘤组;ATP负荷超声心动图显示,巨大冠脉瘤组室壁运动异常的发生率显著高于冠状动脉扩张组,但与中小冠脉瘤组差异无统计学意义;巨大冠脉瘤组6/15例行冠状动脉造影,4/6例仍存在冠脉瘤,1/6例退缩为轻度冠状动脉扩张,5/6例出现冠状动脉狭窄或(和)闭塞,其中1例闭塞后再通,1例合并侧支血管形成;巨大冠脉瘤组死亡2例,尸解冠状动脉大体可见,左右冠状动脉各分支呈串珠样膨大,瘤样扩张的冠状动脉管腔内可见充满暗红色血栓样物质,管壁显著增厚,冠状动脉分支和前降支病理学检查均显示:内膜增厚,炎症细胞浸润[16]。KD合并轻度冠状动脉扩张患者的远期预后还不太清楚,未经静脉丙种球蛋白治疗患儿中体动脉瘤发生率为1%~2%,多伴有冠脉瘤,其可能累及的体动脉有髂动脉、颈、胸、腹、肝、脾、胃肠、肾和脑等脏器内动脉。冠状动脉瘤缓解后的长期影响仍不清楚,血管内超声显示消退的冠脉瘤部位有特别增厚[17]。一组研究显示KD患者全身内皮细胞功能广泛低下[18],KD急性期及急性期后存在血脂代谢紊乱,提示KD可能是成人冠心病及动脉硬化的高危因素。三、伴有冠状动脉损害的KD患者成人后的管理及治疗KD的主要危险在于其心血管系统并发症,尤其是冠状动脉损害,包括冠状动脉瘤、冠状动脉狭窄、血栓形成及血管闭塞等。此外,急性期KD可伴有心肌炎,瓣膜损害,心包炎等其他心血管并发症。日本全国川崎病流行病学调查指出,未经过静脉输注丙种球蛋白治疗的川崎病患儿中约有25%发生冠状动脉瘤。心脏超声显示冠状动脉瘤在起病后1~2周发生,平均在病程11.4天,多数在急性期后动脉瘤会消退,大约有30~60%会在1年内回缩,少数动脉瘤会进一步增大甚至破裂;少数可能出现新的动脉瘤;约1/3在开始退缩后进展为狭窄或因血栓形成,最终导致血管闭塞,从而引起心肌梗死甚至猝死。由于KD出现的冠状动脉损害往往是一个漫长且逐渐加重的过程,大部分儿童期患有KD并出现冠状动脉损害的患者直到成年后才出现心肌缺血、梗死的症状。也就意味着由于伴有冠脉损害的KD患者在儿科医师的长期随诊下已经长大成人。这部分患者将由成人心血管内科医师治疗管理。Kate等[19]于1992年最先进行有关成人心血管疾病的病因可能是儿童时期患有KD方面的调查。该调查中包含了354所医院的130名出现有冠状动脉瘤的成年患者,其中有2个患者被明确,19个患者被高度怀疑儿童时期患有KD。调查者还推测剩余的109个患者儿童时期可能也有KD,但由于各种原因其信息无法考证。Burns等也在随后总结了74例被归因于儿童时期患有KD而导致心血管疾病的年轻成人患者,他们平均年龄27.4岁。出现的症状主要是胸痛/心肌梗死(60.8%),心律失常(10.8%)和猝死(16.2%)。其中有约1/3的患者胸片可见环形钙化斑。冠状动脉造影有93.2%出现冠状动脉瘤,66.1%患者有冠状动脉闭塞,44.1%患者可见广泛的侧支循环形成。故对于出现有心肌梗死或猝死的成年患者,尤其是年轻成年患者或无动脉粥样硬化的危险因素的患者,须注意追寻其儿童时期是否有KD病史。影像学的引入有助于确定某些儿童时期患有KD的患者。冠状动脉壁原有动脉瘤形成而后发生重塑的部位发生钙化是KD的主要影像学特征,往往通过胸片即可明确显示。日本的一项关于川崎病急性期后20年的年轻成年患者的研究[20]发现,94%的患者直径≥6mm的冠状动脉瘤发生钙化。故对于冠状动脉出现钙化,而无动脉粥样硬化的高危因素及表现的年轻患者须高度怀疑其先前患有KD。综上所述,KD不单单是一种儿科疾病。它需要儿科医师和内科医师,尤其是心血管内科医师的通力协作,从而共同更好、更科学地管理、治疗这些未成年或已成年的KD患者。参考文献[1] 陈树宝,主编. 小儿心脏病学进展. 北京:科学出版社,2005, 530-545.[2] 黄国英,马晓静,黄敏,等.上海地区1998~2002年期间川崎病流行病学特征. 中国循证儿科杂志, 2006, 1(1): 82-85[3] Huang GY, Ma XJ, Huang M, et al. Epidemiologic pictures of Kawasaki disease in Shanghai from 1998 through 2002. J Epidemiol, 2006, 16(1):9-14.[4] Hayasaka S, Nakamura Y, Yashiro M, et al. Analyses of fetal cases of Kawasaki disease in Japan using vital statistical data of 27 years. J Epidemiol, 2003, 13(5):246-250.[5] Kato H, Sugimura T, Akagi T, et al. Long-term consequences of Kawasaki disease: a 10-to 21-year follow-up study of 594 patients. Circulation. 1996;94:1379-1385.[6] Burns JC, Shike H, Gordon JB, et al. Sequelae of Kawasaki disease in adolescents and young adults. J Am Coll Cardiol. 1996;28:253-257.[7] Mok GC, Sung RY, Yam MC, et, al. A child with Kawasaki disease who survived after rupture of a coronary artery aneurysm. Eur J Pediatr. 2003;162:634-636.[8] Hwong TM, Arifi AA, Wan IY, et, al. Rupture of a giant coronary artery aneurysm due to Kawasaki disease. Ann Thorac Surg. 2004;78:693-695.[9] Satoda M, Tatsukawa H, Katoh S. Sudden death due to rupture of coronary aneurysm in a 26-year-old man. Circulation. 1998;97:705-706.[10] Suzuki A, Miyagawa-Tomita S, Nakazawa M, Yutani C. Remodeling of coronary artery lesions due to Kawasaki disease: comparison of arteriographic and immunohistochemical findings. Jpn Heart J. 2000;41:245-256.[11] Takahashi K, Oharaseki T, Naoe S. Pathological study of postcoronary arteritis in adolescents and young adults: with reference to the relationship between sequelae of Kawasaki disease and atherosclerosis. Pediatr Cardiol. 2001;22:138-142.[12] Sugimura T, Kato H, Inoue O, et al. Intravascular ultrasound of coronary arteries in children: assessment of the wall morphology and the lumen after Kawasaki disease. Circulation. 1994;89:258-265.[13] Iemura M, Ishii M, Sugimura T, et al. Long term consequences of regressed coronary aneurysms after Kawasaki disease: vascular wall morphology and function. Heart. 2000;83:307-311.[14] Tsuda E, Kamiya T, Kimura K, et al. Coronary artery dilatation exceeding 4.0 mm during acute Kawasaki disease predicts a high probability of subsequent late intima-medial thickening. Pediatr Cardiol. 2002;23:9-14.[15] Suzuki A, Miyagawa-Tomita S, et al. Active remodeling of the coronary arterial lesions in the late phase of Kawasaki disease: immunohistochemical study. Circulation. 2000;101:2935-2941.[16] 张丽, 于明华, 施婷婷. 川崎病并发巨大冠状动脉瘤的远期预后研究. 中国循证儿科杂志. 2010,5(3):187-193.[17] Rowley AH ,Shulman ST. Kawasaki syndrome [J ] . Pediatr Clin North Am,1999 ,46 (2) :313-329.[18] Dhillon R ,Clarkson P ,Donald AE , et al . Endothelial dysfunction late after Kawasaki disease[J ] . Circulation ,1996 ,94 (9) :2103-2106.[19] Kate H, Lnoue O, Kawasaki T, et al. Adult coronary artery disease probably due to childhood Kawasaki disease. Lancet, 1992, 340: 1127-1129.[20] Kaichi S, Tsuda E, Fujita H, et al. Acute coronary dilation due to Kawasaki disease and subsequent late calcification as detected by electron beam computed tomography. Pediatr Cardiol, 2008, 29:568-573.
陈津津 黄敏 上海市儿童医院 200040儿童肥胖已成为不少国家的社会问题,目前我国儿童肥胖率正在迅速攀升,特别是沿海发达地区其发生率已接近发达国家水平。例如,近年在对上海部分地区小学生的调查中发现,部分年级的肥胖和超重的发生率甚至达到了36%。同时由于儿童肥胖所带来的高血压、高血脂等代谢性疾病早发的危害,使其成为了不容忽视的公共卫生问题。这里我们想就家长关心的儿童肥胖引发高血压问题做些简单的介绍。高血压有什么危害?目前儿童高血压的知晓率和受重视程度都比较低,因为儿童不会或很少能正确诉说症状,儿科医生对此关注也不够,绝大多数家长意识不到儿童高血压的危害性。轻度儿童高血压在相当长时间内可能会无任何症状,但会逐渐造成人体血管、心脏、大脑和肾脏损害,患病儿童绝大多数在成年后会被高血压病所困扰,如造成心血管疾病,脑血管疾病,肾脏血管损害,还有糖尿病,甚至导致失明,更严重的会在没有任何不适的情况下出现血管堵塞、破裂或心脏病突发而猝死。肥胖为什么会引起高血压?据调查发现,肥胖少年的年龄越大,高血压发生率越高,7岁肥胖少年的高血压为50%,13岁时的高血压发生率高达83%。这是由于肥胖儿童体内脂肪聚积,使小动脉的外周阻力增加,心脏必须出更大的力气“干活”才能保证向全身供血,久而久之可导致动脉硬化,从而促使高血压发生。另外许多肥胖儿童喜欢的饮食,如快餐、可乐、方便面等,这些高盐、高脂肪、高糖和含有咖啡因的食品,都是引发儿童高血压的危险因素。根据“盐分与健康共识行动组织”调查,吃一顿快餐,摄入的盐分是专家建议每日最高摄盐量的两倍多,有些快餐食品含盐量甚至跟海水一样高。食用一份四人份的无骨鸡肉,平均每人摄入盐分5.2克;食用一份包含鸡翅、比萨、面包和薯条等食物的四人份比萨套餐,平均每人摄入盐分12.3克。英国食品标准局建议,年幼的孩子应比那些年长的孩子摄盐更少。3岁的孩子一天2克,4到6岁的孩子每天3克,7岁到10岁的孩子每天5克。11岁以上每天6克。而婴儿则不应该在食物中加盐。怎样判断孩子患了高血压?儿童高血压(Children of hypertension)诊断标准尚不统一,通常认为高于该年龄组血压95百分位数值,或高于平均值加二个标准差。如新生儿大于12.0/8.0kPa(90/60mmHg),婴幼儿大于13.3/8.0kPa(100/60mm Hg),学龄前儿童大于14.7/9.33kPa(110/70mmHg),学龄期儿童大于14.7/10.7kPa(110/ 80mmHg),并经多次证实,即可诊断。需要注意的是,对于儿童测血压,不能混用成人的袖带,而是应选用合适的袖带。因为袖带过小,测得的血压值偏高;袖带过大,测得的血压值又偏低。另外,儿童及青少年大脑和中枢神经还处于生长发育阶段,情绪波动较大,易受外界各种因素的影响,在测量血压时,要有安静的环境,测血压前要有充分的休息。肥胖儿童得了高血压病怎样治疗?首先,高血压的病因很多,儿童肥胖引发的原发性高血压只是儿童高血压病中的一种,所以在进行治疗前,家长一定要先带孩子去医院通过检查排除由于心血管疾病、肾脏疾病、内分泌疾病、营养代谢性疾病、肿瘤等引起的继发性高血压后,才能按照原发性高血压进行治疗,否则延误了真实病因的发现,可能造成不可逆转的损害。在明确诊断后,其治疗包括非降压药治疗和降压药治疗两个方面。非降压药治疗是基础治疗手段,其要点主要是养成良好的生活方式及克服不良生活习惯,如肥胖儿童要注意节制饮食,增加活动和体育锻炼,以达到降低或控制体重的目的。在饮食中控制食盐的摄入。当家庭中有高血压病患儿时,烹饪时务必少放盐、要少吃腌制和炸烤食品、保持饮食清淡、增加水果蔬菜的摄入量。还要注意限制孩子每天看电视、玩电脑的时间,不宜超过2小时。鼓励孩子多活动,减少静息状态。如果非降压药疗法能使血压降低并稳定在120/80mmHg以内,无需降压药治疗。抗高血压病药的应用要在医生的指导下严格把握好适应症,包括有症状的高血压病,继发性高血压病,合并糖尿病、心血管损害的高血压病及非降压药疗法效果差的等。儿童常用抗高血压病药种类有血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂、β受体阻滞剂和利尿剂等。开始治疗时先用一种降压药,由最小使用量开始,逐渐增大使用量直至血压控制满意的使用量,如果已达较大治疗量仍不满意,方可增加另一种降压药,如ACEI类与利尿剂,或钙拮抗剂与利尿剂合用。
不完全川崎病的诊断与治疗Diagnosis and treatment of incomplete Kawasaki disease黄敏 杨晓东 上海交通大学附属儿童医院心内科 200040川崎病(Kawasaki disease,KD)是一种急性、自限性且病因不明的血管炎症候群,随着对该疾病认识的不断深入,不完全川崎病(incomplete KD)的诊断成为临床关注的热点和难点。因其临床表现各一,常常因误诊或漏诊而导致冠状动脉瘤(CAA)的发生。国外有病例报告患儿可无发热症状表现,所以临床医生在诊断过程中要特别注意包括BCG接种部位的变化等不完全KD诊断标准的参考项目,在小儿不明原因发热的诊治过程中要常常考虑川崎病,尤其是不完全KD的存在。近期日本多中心研究显示,在合并冠状动脉损害的川崎病患者中有5%的病例临床表现症状少于3项,好发于6个月到1岁和5岁以上,需引起高度重视并给予全面的检查及必要的治疗。1.不完全KD的定义不完全KD指不具备KD诊断标准条件者,可见于以下两种情况:(1)诊断标准6项只符合4项或3项以下, 但在病程中经超声心动图或心血管造影证实有冠状动脉瘤者(多见于<6个月的婴儿或>8岁的年长儿),属重症;(2)诊断标准中只有4项符合,但超声心动图检查可见冠状动脉壁辉度增强,应除外其他感染性疾病 。因其临床症状不完全符合川崎病的诊断标准,故命名不完全川崎病。国内一项大样本研究表示,不完全KD发病率为19.4%。值的注意的是不完全KD好发于小婴儿,其临床症状更为隐蔽,冠状动脉病变率较年长儿更高。美国诊断标准中提出对不明原因发热≥5天的小婴儿并伴有临床表现中符合一项者,应常规做2-DE检查,若合并有冠状动脉病变者即可明确诊断。KD的在未确定不完全川崎病的命名以前称之为疑似川崎病。目前日本定义为主要症状不足5项的患者均称为不完全川崎病。在临床症状及病程变化表现为不典型(atypical)的病例,但不诊断为不典型川崎病。2.不完全川崎病的临床症状六大主要临床症状在不完全KD中以发热及恢复期肢端膜状脱屑多见,以颈部淋巴结肿胀少见。其中肛周潮红(或伴脱皮)和指(趾)端脱皮对诊断KD具有特征性意义。日本学者根据目前对于广义不完全KD与典型KD的六大主要症状出现频度比较研究结果显示:不完全KD病例颈部淋巴结肿胀出现频度较低(35%),而典型KD病例出现频度为65%,不完全KD的其他症状出现频度分别为发热75%、皮疹50%、口唇变化65%、四肢末端改变70%、结膜变化75%,四肢末端变化的轻症患者常常根据粘膜与皮肤交界处的特异性脱皮作为诊断川崎病的重要依据,也有因几经转院忽视特异性肢端脱皮的表现而延误诊断。日本学者古ぃ报告多例猝死病例在尸检时发现冠状动脉瘤内的血栓性栓塞及冠状动脉瘤破裂而诊断为不完全KD,也有病例表现心功能不全为主要症状,可根据病史中患儿有发热皮疹等既往史,也可诊断为不完全KD。在已诊断不完全KD的病例中,常常合并其他表现如面神经麻痹、急腹症;下肢不完全麻痹等症状。但这些症状并非不完全KD特有,也有病例报告少数典型KD也可伴有上述合并症。川崎病主要症状出现延迟常常发生,不只限于不完全KD。其中有的病例在发热第五天已发现冠状动脉瘤,而轻度的口唇发红、细小丘疹及四肢末端改变随后才出现。日本有报告一生后51天患儿出现上述情况,应引起高度重视。3.不完全KD的诊断与鉴别诊断常常在最初被疑似其他疾病的患儿在诊疗过程中确诊为不完全KD。大多数病例因出现指(趾)端特异性膜样脱皮而确诊。也有个别病例在诊疗过程中误诊为类风湿性关节炎,但缺乏典型的诊断依据,一旦出现指趾端脱皮而经超声证实发现有冠状动脉瘤才确诊为不完全KD。所以在诊断其他疾病而又缺乏有力证据时必需与川崎病做鉴别,以免漏诊和误诊。4.发热与冠状动脉瘤日本学者浅井、草川的研究报告显示热程与出现冠状动脉损害的频度及严重程度(冠状动脉瘤的直径)呈正相关,但也有报告患儿发热时间虽短但已形成了中等度以上冠状动脉瘤的不完全KD病例。以下介绍两例特殊病例。病例一(无发热合并巨大动脉瘤)患儿 男 五个月,主诉为咳嗽、流涕,无发热。发病初有口唇潮红和结膜充血症状。在出现口唇潮红后14天因疑似川崎病行超声心动图检查发现双侧冠状动脉瘤5~6mm,3天后出现肢端脱屑,血WBC 21000*109/L, 血沉21mm/h,经心血管造影证实为左侧冠状动脉瘤8mm右侧6.5mm。病例二(发热一天伴双侧中等度冠状动脉瘤)患儿 男,八个月,发病第一天,体温37.8度,轻度结膜充血、口唇发红、杨梅舌、BCG接种处轻度发红,疑似川崎病于次日热退。病程第13天WBC: 8800*109/L ,PLT:640*109/L,CRP 1.1,ESR 93mm/h。经超声心动图检查发现左冠状动脉瘤6mm,右侧7mm。已随访11年,冠状动脉瘤无回缩。5.不完全KD的诊断步骤根据川崎病主要症状为线索,详细询问病史,确定相关症状的有无十分重要,随后根据川崎病诊断标准,尤其对不完全KD诊断的参考症状判断更为重要,特别是BCG接种部位的变化具有较高的判断价值,接种后3个月至3年内的病例常常出现相应变化。门诊体检时需要全面观察BCG接种部位及颈部淋巴结肿大等表现,若出现BCG接种部位变化则作为主要症状之一考虑,特别是发热伴其他1~3个主要症状及BCG接种部位变化时,需考虑川崎病高度可能。对不明原因发热的患者在鉴别诊断中常常需考虑川崎病,特别是不完全KD的诊断。不完全KD与典型KD具有同样的病理生理改变,临床检查项目也基本相同,为了早期诊断及严重程度的判断。可基本依靠原田评分内容给予相应的实验室检查。丙种球蛋白制剂的应用也可参照原田评分的结果选择。但多数少于2-3个主要症状的不完全KD病例与典型KD病例相比,其实验室检查结果常常呈轻度改变。冠状动脉瘤的出现尤其是远端冠状动脉瘤的发生要特别注意。其他高特异性实验室检查指标有血高密度脂蛋白HDL降低(需与恢复期比较),近年来也注意到脑钠肽BNP(Brain Natriuretic Peptide)的变化,在发病初期可表现BNP明显增高,尿液检查方面除了无菌性脓尿以外,最近尿中LDH异常(急性期活性增高)也有特异性病例报告。除了血液、尿液检查和心脏、胆囊超声检查外,虹膜睫状体炎的诊断也可作为川崎病的判断依据之一。在除外溶血性链球菌感染等类似川崎病的疾病基础上综合分析给予确诊。6.不完全KD的疑似患儿(KD)的评估2004年美国心脏病学会将发热5天以上,主要症状不足5项者列入不完全KD疑似病例,并明确了相应诊断步骤及评估。不完全川崎病疑似患儿(KD)的评估(附表)不完全KD不等于轻症川崎病,其临床诊断难度较大。符合除发热以外的其它4项主要症状者必需行超声心动图及相关血液学检查,符合3项主要症状以下者需考虑不完全KD可能。检查中特别注意包括BCG接种部位的变化等参考条件符合时要及时更正诊断。7.IVIG不反应的预测因素与激素治疗川崎病为小儿时期好发的原因不明的血管炎综合征,未经治疗者其冠状动脉病变高发生率已得到证实,但发病机制尚未明确。大剂量丙种球蛋白疗法对临床症状的改善、抑制冠状动脉的病变的发生起重要作用。目前标准化治疗已广泛应用,但其中10-20%的病例无效,体温持续不退,且大部分病例合并冠状动脉病变。所以针对丙种球蛋白无效者的预测及控制冠状动脉病变的发生显得十分重要。(1)皮质激素在川崎病治疗中的应用背景皮质激素具有高效抗炎的作用已广泛应用于各类血管炎症候群。在国外70年代曾普遍应用于川崎病急性期治疗,但有报告认为激素促进冠状动脉扩张,凝血功能亢进而导致血栓形成,增加了心肌梗塞的风险。所以几乎不主张应用激素常规治疗。近年来随着对丙球治疗无效者的追加治疗和初期治疗的激素应用,目前有学者认为激素具有缩短热程、抑制冠状动脉病变的发生,早期控制炎症因子反应,并对川崎病激素治疗进行了前瞻性研究评价。(2) 预测IVIG不反应和并发冠脉损害的高危因素 日本学者Kobayashi应用统计学多元回归分析方法,初步建立了预测IVIG不反应和并发冠脉损害的高危评分指标:1) Na〈133mmol/L (2分)2) AST〉100IU/L (2分)3) IVIG初始治疗时间〈4天(2分)4) 血中性粒细胞分类〉80%(2分)5) CRP〉100mg/L (1分)6) 年龄〈1岁 (1分)7) 血小板计数≤300×109/L (1分)总积分为11分,评估积分大于7分以上者,则判断为IVIG不反应和KD并发冠脉损害的高危人群。日本群马大学近期的一项多中心研究结果显示上述评分方法的敏感度86%,特异度67%,总积分值越高,IVIG不反应和KD并发冠脉损害的发生率也随之增高。(3)IVIG不反应者激素追加疗法川崎病诊断明确后给予IVIG治疗后36小时,发热不退(体温>38度)或退热后2-7d再次出现发热并伴有至少一项KD的主要临床表现,则判断为IVIG不反应.日本学者建议再次应用IVIG治疗1g/Kg后发热仍不退时可采用甲基泼尼松龙2mg/Kg/d分三次静脉注射至热退、CRP及血象恢复正常后改为泼尼松龙2mg/Kg/d*5d,1mg/Kg/d*5d, 0.5mg/Kg/d*5d后停药。激素治疗可加重血液高凝状态,必要时给予阿斯匹林合用.对于已合并冠状动脉瘤的患儿建议使用小剂量泼尼松龙静脉或口服治疗为宜.由于IVIG治疗不反应者是合并冠状动脉瘤的高危因素,应作为川崎病重症病例,高度重视其病程演变及随访。参考文献1)Newburger J W et al:Diognosis ,treatment,and long-term management of Kawasaki disease.Pediatrics 114:1708-1733,20042)部 友良,土屋 惠司 川崎病不全型の临床的特征とその诊断法小儿科诊疗 69:981-986,20063)小林 撤, 井上 佳也 ,森川 昭广 グロブリン不应例のとステロイド治疗 小儿科诊疗 69:999-1003,20064)Ayuswa M,Sonobe T,Uemura S,et al.Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease(the 5th revised edition).Pediatr int,2005,47:232-235
近年来随着常规心电图检查的普及和24小时动态心电图的广泛应用,小儿心律失常的发现率和就诊率日渐增多,已成为儿科临床较常见的心血管疾病之一。由于临床心脏电生理研究在儿科方面的不断深入,小儿心律失常的治疗已取得了许多重大突破:应用射频消融技术治疗阵发性室上性心动过速、特发性室性心动过速等已获得较好疗效;电复律除颤及心脏起搏技术也有很大改进,并在临床应用日趋增多,但应用抗心律失常药物仍然是目前治疗小儿心律失常最常用和首先采用的方法。心律失常的诊断一般要结合病史、体检及其他一些特殊检查,确定其性质、病因、心律失常发生的机制,制定治疗和预防方针。动态心电图动态心电图(dynamic electrocardiogram DCG)是长时间连续记录的体表心电图。该设备由美国Holter于1957年首先提出,于1961年投入临床使用,因而称Holter心电图。20世纪90年代开始,新型记录器和分析软件不断推出,小型轻便的磁带记录适合于婴儿和儿童佩带,大容量随机储存器可连续记录达72小时或更长。新型计算机有计算机的学习功能,在回放的图象中发现计算机判断错误时,可通过“人机对话”纠正错误从而提高了对复杂疑难心电图分析的正确性。运动心电图运动试验在小儿多采用活动平板或脚踏车运动检测仪,无此设备的则采用蹲立、奔跑、上下楼梯、原地跳跃等方法。运动试验引起的生理变化对小儿心律失常的诊断有重要意义。运动可增加心排量,交感神经兴奋和儿茶酚胺分泌增加,使心率增快,心肌耗氧量增加,运动可抑制良性心律失常而诱发或加重病理性心律失常。近年来,我院采用活动平板运动试验可适用于3岁以上小儿,方便、安全,容易回放,S-T段基线较踏车运动试验时稳定。食管心房调搏术食管心房调搏术(Transesophageal pacing technique)是将电极导管置于食管左心房后部记录左心房电图及体表心电图,进行电生理检查和心律失常治疗的无创伤技术。自50年代问世以来,因其为非入侵性、设备要求不高、方法简便安全、不需麻醉、可反复应用、可成功的应用于小儿包括婴儿和新生儿,因此在国内这一技术取得迅速发展和推广。小儿心内电生理检查小儿心内电生理检查(intracardiac elecTrophysiology studies)国外始于70年代初期,已成为心律失常的主要检查方法之一。近年来,射频导管消融术迅猛发展,绝大多数快速型心律失常可得到有效治疗。有严重血液动力学障碍的病窦、三度AVB等需要安装起搏器治疗。因此目前心内电生理检查多联合射频导管消融术或起搏器治疗一起完成,较少单独应用。但心内电生理检查仍是准确诊断心律失常的关键方法。抗心律失常药物的选择和临床应用合理选择有效的抗心律失常药物 , 以提高药物的疗效及减少药物的不良反应。必须熟悉药物的药理作用、药动学参数 , 掌握每个药物的适应证、不良反应和药物相互作用 , 并仔细评估患儿临床具体情况给予个体化治疗。联合用药抗心律失常药一般不联合使用两种或以上的药物。联合用药不当可加重毒性反应 , 尤其是促心律失常作用。合理联合用药可控制单一用药无效的心律失常 , 并可减少剂量 , 避免或减少不良反应。抗心律失常药物的促心律失常作用促心律失常作用是指抗心律失常药物引起新出现的持续性心律失常或原有心律失常的恶化。目前关于抗心律失常药物的促心律失常作用的研究主要限于室性心律失常 , 尚无公认的统一诊断标准。药物相互作用抗心律失常药物及药物的相互作用分为药效学及药动学两方面 , 所以可能相加而增强药物效用 , 也可能是相互抵消 , 甚至相反的结果发生促心律失常。心律失常药物效应的监测和评定药物效应包括疗效和不良反应两方面。药物导致心律失常可在医院的监测中发现 , 特别是对有器质性心脏病患儿 , 目前常用监测的手段有体表心电图、动态心电图、程序电剌激、运动试验心电图及血药浓度的测定。血药浓度测定有助于调整用药剂量 , 但必须充分了解药物的药动学参数 , 结合临床情况才能合理利用血药浓度调节用药 , 做到用药个体化。射频导管消融治疗快速心律失常射频导管消融(RFCA)治疗快速心律失常自1991年引入我国以来,得到了极为迅速的发展与普及。射频电流是电磁波的一种。按电磁波的频段可将电磁波分为以下几类:交流电(50~60Hz),可听声音(20~20000Hz),射频(100~1.5KHz),超声波(1.5~10MHz),微波(1000~3000MHz)。用作心内消融术的射频电流一般为500KHz的连续非调制正弦波,电压40~60V,对神经和肌肉无刺激作用,不会引起病人明显不适感觉。
小儿晕厥的常见病因晕厥表现为一过性脑供血不足所致短暂的意识丧失状态,常伴有肌张力降低而不能维持一定的体位。晕厥是儿童临床常见病症之一,其原因复杂,包括神经介导性(反射性)晕厥、脑血管疾病所致晕厥、精神性晕厥、心源性晕厥、代谢性晕厥、不明原因晕厥等;其中神经介导晕厥为较常见的病因,而血管迷走性晕厥是此类晕厥中最常见的类型;心源性晕厥虽然发病率低,但其起病急骤及凶险,而应重视。晕厥病因众多,临床上对其原发疾病的认识直接影响患儿的预后及病情转归。晕厥是临床常见病症之一,昏厥多发生于年长儿童和青少年,Guzman-Perry调查男大学生中有15.5%有过昏厥,Collins报道美国空军中有22.3%有过昏厥史。婴幼期的屏气发作(Breath-holding)与昏厥相似,Menkes估计5% 5月~6岁的小儿有过屏气发作样历史,这些婴儿年长后昏厥的发病率较高。女性发病率高于男性(2:1),晕厥的发病率存在2个高峰年龄组,分别为青少年和老年,在青少年发病的高峰年龄为15-19岁之间[3]。晕厥的病因复杂,其中神经介导(反射性)晕厥是最常见的病因,而血管迷走性晕厥(Vasovagal syncope,VVS)是反射性晕厥中最常见的类型,有资料显示,神经介导晕厥最多见(60%-71%),其次为脑血管和精神性晕厥(11%-19%)、心源性晕厥(6%)。晕厥一般无生命危险,但反复发作的晕厥将严重影响儿童的身心健康及生活质量,引起家庭成员的极度焦虑,且容易导致青少年意外伤害,故而倍受关注;同时晕厥病因众多,其原发病对患者的预后及病情转归有很大的影响。神经介导性晕厥又称为反射性晕厥,是临床最常见的晕厥类型,包括血管迷走性晕厥、颈动脉窦综合征、情境相关性晕厥、疼痛性晕厥等,可见于各个年龄阶段,这些类型晕厥的共同特点是由突然发生的神经反射介导的血管张力和心率变化引起,发生机制并不完全清楚,部分患儿可能由于心室壁或膀胱、食管、呼吸道、颈动脉窦等器官的感受器激活,反射性增加迷走神经活性而减低交感神经活性。1.血管迷走性晕厥(Vasovagal syncope, VVS)是儿童晕厥中最常见原因,占所有不明原因晕厥患儿的80%。在VVS发病机制中自主神经系统发挥了基础作用,基因多态性可能导致肾上腺素受体功能改变继而引起自主神经系统的失调。VVS发作可呈集从性,即在一段时间内发作较频繁,经过一段时间自行减少或停止,11-19岁女孩较好发,通常诱因为持久站立或看到流血、感到剧烈疼痛、处在闷热环境、洗热水浴、运动或紧张等。起病前可有先兆症状:短暂头晕、注意力不集中、面色苍白、视听觉下降、恶心、呕吐、大汗、站立不稳等,晕厥主要表现为跌倒、血压下降、心率下降、脉搏微弱、面色苍白、意识丧失,部分患者出现大小便失禁,轻微抽搐,症状一般持续数秒钟到2分钟,醒后可出现全身无力、头昏、口渴等,也可继发呕吐和暴发性腹泻。 2 .体位性心动过速综合征 患儿多为学龄期儿童,女童发病率高于男童。患儿在直立时具有以下症状:起立后头晕或眩晕、胸闷、头痛、心悸、面色改变、视物模糊、倦怠、晨起不适、严重时出现晕厥等,这些症状在患儿平卧后减轻或消失;其虽然常发生于站立体位,但在坐位时也可发生。3.直立性低血压 由于从卧位或蹲位,突然转变为坐位或立位,引起血压下降。本病的发生可能与自主神经功能障碍有关,部分患者有家族史。单纯性直立性低血压,多见于青少年,伴有头晕、心悸、气喘、面色苍白、出冷汗、恶心和站立不稳等;继发性直立性低血压,多见于神经系统疾病、造血系统疾病、营养不良、药物作用或过敏等。神经介导性晕厥诊断主要依靠直立试验或直立倾斜试验(head-up tilt test,HUT),直立试验操作简单,危险性较小,上海交通大学附属儿童医院心内科开展HUT (倾斜角度80°,试验时间持续30min),对不明原因晕厥组74例及正常对照组54例进行前瞻性研究, HUT诊断小儿血管迷走性晕厥有较高的敏感性(55.4%)和特异性(100%)[7]。4 .情境相关性晕厥 是特指在一定情境下发生的晕厥。(1)排尿性晕厥:常见于男性患儿在排尿前、排尿时或排尿后,特别是从卧位起来时排尿发生晕厥。原因目前还不清楚,由于膀胱内压力的突然解除,引起血管扩张,静脉回流减少,加之排尿时屏气用力,使心排出量降低,迷走神经反射介导的心动过缓也是促发因素。(2)排便性晕厥:在排便过程中发生晕厥或晕厥先兆称为排便晕厥。往往提示存在潜在的消化道疾病、心血管疾病或脑血管疾病。其可在儿童中出现,并可反复发作。(3)咳嗽性晕厥:常常发生于一阵咳嗽后,患儿突然出现软弱无力和短暂意识丧失。造成晕厥的机制可能有三:其一是由于阵发性咳嗽使胸腔压力增高,影响了静脉回流,使心排出量降低,血压下降;其二是由于胸膜腔内压增高传至颅内使颅内压升高;其三是由于咳嗽使血CO2张力下降,脑血管阻力增加,脑血流量降低引起晕厥。(4)吞咽性晕厥:主要表现为患儿在吞咽时或吞咽过热或过冷食物甚至在看到食物时出现晕厥或晕厥先兆。一般与食管、咽周损伤或舌咽神经麻痹有关。(5)颈动脉窦综合征:在儿童少见,晕厥发生主要是由于颈动脉窦轻微的受压反应过强,引起迷走神经的过度兴奋,导致窦性心动过缓、窦性停搏或房室传导阻滞,而导致晕厥发作。这些患者晕厥常在头向一侧转动或衣领过紧,或颈动脉窦附近的病变如肿大的淋巴结、肿瘤、手术瘢痕等压迫颈动脉窦时发生。晕厥发作时无恶心、面色苍白等先兆症状,意识丧失一般不超过数分钟,随即完全恢复。颈动脉窦按摩是诊断颈动脉窦过敏的重要方法。(6)自主神经功能障碍:自主神经功能障碍包括原发性自主神经功能衰竭及多系统萎缩等原发性疾病及一些继发性的自主神经功能衰竭,如继发于帕金森综合征( parsons' disease)或糖尿病。其发病机制主要是由于自主神经调节障碍,血容量下降,站立时血液主要积聚于下肢,使患儿血压下降,头晕,严重时甚至晕倒。心源性晕厥心源性晕厥是由快速或缓慢致命性心律失常及心脏机械功能急骤障碍等多种病理机制所致,心排出量急剧减少,引起急性脑缺血。与其他类型晕厥相比,其发病率在小儿时期较低,但临床较紧急且危险,常引发猝死。
川崎病冠状动脉损害的远期治疗与随访管理黄敏 谢利剑上海交通大学附属儿童医院心内科 200040 川崎病(Kawasaki Disease, KD)是一种急性、自限性且病因不明的血管炎性反应症候群,特别是KD所致的冠状动脉病变(coronary artery lesion, CAL)在发达国家或地区已成为儿童最常见的后天性心脏病,并且是成年后缺血性心脏病的危险因素之一。未经治疗的KD患儿,冠状动脉瘤或扩张的病变发生率为15%~25%,严重者可导致心肌梗死及缺血性心肌病等,甚至可发生猝死[1]。目前我国KD的发病率有逐年上升的趋势,上海地区1998~2002年所作的KD流行病学调查发现,其发病率为16.18/10万~36.18/10万,24.3%的KD患者合并心血管病变,其中冠状动脉扩张占68%,冠状动脉瘤占10%,病死率为0.26%[2,3];同样,上海地区2003~2008年新的一轮KD流行病学调查,其发生率较前仍略有升高CAL发生率也无明显改变。本文就KD冠脉损害的组织学改变、远期治疗与随访管理作一讨论。一、KD冠脉的组织形态学改变 Kato等[4]于1996年报道了594例KD患者10~21年的随访资料,阐述了KD合并CAL在不同时间段的变化,成为研究KD患者冠脉形态学变化的基础;研究发现冠脉改变包括CAL恢复、无变化、进一步恶化导致冠脉狭窄,偶尔有极少数KD患者发生冠脉瘤破裂[4]。研究发现轻度CAL(冠脉内径<5mm)发生冠脉狭窄的风险相对较低,较易恢复;冠脉瘤(coronary aneurysm)则发生一系列不同的形态学改变,在发病2年内多出现冠脉恢复或冠脉阻塞的典型改变,而冠脉狭窄常出现在发病2年后或更远期,冠脉钙化则发生在发病5年后[4,5]。冠脉破裂则发生于KD急性期冠脉迅速扩张的过程中,但也有报道在KD发病20年后出现冠脉破裂[6-8]。由于很难取得KD的冠脉组织,对其组织病理的研究始终是目前的难点。研究发现KD远期冠脉最突出的组织学变化是血管内膜的增厚,其中包含细胞外基质和平滑肌细胞的增生迁移[9,10]。冠脉血管内膜增厚可发生在各种形式的CAL,包括KD恢复期或心超显示冠脉正常的患者[9]。冠脉的闭塞大部分由于血栓栓塞所致,少部分由于细胞外基质增生积聚和内膜增厚导致。血管重建中经常被观察到的动脉瘤闭塞和“动脉内动脉的形态”则是毗邻中层的深层内膜发展而来,或者增厚的平滑肌细胞层包围无数的微血管所致。血管内超声(Intravascular Ultrasound, IVUS)检查可提供冠脉的形态和组织学的有用信息。正常儿童的冠脉内膜薄而光滑,形成光滑内腔[11]。随着血管内膜增生,声波信号显示对称或不对称的内膜增厚层。这种变化可在冠脉瘤、经胸心超显示冠脉正常或冠脉狭窄中发现[12],这与KD的冠脉组织病理学特征一致。Tsuda等[13]进一步的研究表明,对于KD合并CAL的冠脉内径超过4毫米,IVUS对于预测未来冠脉内膜增厚具有高敏感性和特异性。而对于冠脉钙化,IVUS具有更高的敏感性。理解冠脉重建的机制,特别是冠脉内膜增生导致的局部狭窄对于KD合并CAL的远期治疗与减少心血管后遗症的发生率尤其重要。Suzuki等[14]通过免疫组化等方法发现KD患者发生冠脉狭窄的血管节段大量表达包含TGF-β、VEGF、FGF等一系列血管生长因子。血小板聚集和血管内层这两种情况紧张在冠脉瘤中均存在,并同时激活TGF-β、VEGF、FGF等因子,导致细胞外胶质增生与平滑肌细胞增生,这与成人的冠脉粥样硬化的发生完全不同。二、KD冠脉损害的远期治疗 一旦出现冠脉病变,则远期治疗的目标为预防心肌缺血的发生;随着心脏外科与导管技术的发展,目前对于KD合并冠脉病变有了更好的处理手段。1974年在日本最先开展了KD患者的冠状动脉旁路移植术,使用自体大隐静脉移植,其后发现由于静脉的通畅远期存在缺陷,改用胸椎内动脉作为替代。相对而言,接受该手术年龄大于12岁的患者手术满意率和远期效果超过年龄小于12岁的患者[15]。同时,由于来自冠脉血流的竞争会导致吻合口的再狭窄,因此对冠状动脉旁路移植术的指征掌握就显得格外重要。国内有学者认为KD行冠状动脉手术的适应证应包括:①经过内科正规治疗的终末期KD冠脉瘤合并冠脉损害;②有明显临床症状或心电图改变,冠脉瘤及冠脉狭窄性病变或冠脉瘤合并血栓栓塞等;③有潜在破裂危险的无症状性巨大冠脉瘤;④冠脉瘤伴严重多发性冠脉病变或合并其他心脏畸形需同期处理者[16]。手术方法包括纤维化内膜及血栓栓塞剥离、部分瘤壁切除、瘤体成形术等,术中冠脉狭窄病变应同期行支架置入或冠状动脉旁路移植术:①对瘤壁坚韧、内膜纤维化甚至钙化,血栓栓塞伴部分机化者,可行内膜剥脱,切除部分瘤壁后行瘤体成形术;②单支多发冠脉瘤内膜纤维化增生、血栓完全机化堵塞血管无再通可能者,应旷置瘤体,直接行冠状动脉旁路移植术;③冠脉瘤伴远侧局限性冠状动脉狭窄、血管内膜正常者,可经上述方法处理冠状动脉瘤后,同期置入支架解除狭窄,并防止内膜断端继续剥离[16]。经皮冠脉球囊成形术(PTCA)开始于1990年左右,经皮冠脉内支架植入和消融则应用于PTCA无法处理的冠脉病变[17]。目前日本制定的KD行PTCA的指证包括:①有心肌缺血的临床表现;②运动后出现心肌缺血的临床表现;③无心肌缺血的临床表现,但左冠脉前降支狭窄超过75%[18]。目前国内关于KD合并冠脉病变的PTCA治疗还未有明确的指征。
川崎病(Kawasaki Disease,KD)是好发于儿童、以全身血管炎性病变为主要病理改变的急性发热性疾病,其中冠状动脉病变(Coronary Artery Lesion,CAL)是其主要并发症;未经治疗的KD患儿中20~25%发生CAL[1]。目前我国KD的发病率有逐年上升的趋势,上海地区1998~2002年所作的KD流行病学调查发现,其发病率为16.18/10万~36.18/10万,24.3%的KD患者合并心血管病变,其中冠状动脉扩张占68%,冠状动脉瘤占10%,病死率为0.26%[2,3];同样,上海地区2003~2008年新的一轮KD流行病学调查,其发生率较前仍略有升高,CAL发生率也无明显改变。目前KD所致的CAL在发达国家或地区已成为儿童最常见的后天性心脏病,并且是成年后缺血性心脏病的危险因素之一。随着对KD合并CAL的长期性和严重性的认识加深,对该病的长期随访研究显得尤为重要,基于这些方面的认识,KD的规范随访工作对临床医师而言尤为重要。本方案参考2004 年日本小儿科学会和美国心脏病学会制订的川崎病管理标准,结合中国近年来KD研究的进展,探讨符合中国国情的KD规范随访方案。1、无冠脉瘤发病1个月以内的急性期超声心动图检查未见冠脉扩张性病变;仅冠脉壁回声增强无意义;急性期症状迁延超过2周以上者待急性期症状消失2周后做超声心动图检查为依据。治疗:急性期症状消失后,阿斯匹林维持量3~5mg/(Kg.d)应用至3个月。随访:分别于发病1个月、2个月、3个月、6个月、1年及发病后5年内每年各随访复查1次,检查内容包括心脏超声、心电图、血小板,必要时复查血沉。运动限制:无必要。2、一过性冠脉扩张病变发病1个月内曾出现过冠脉扩张,1个月时已恢复正常者。治疗:与无冠状动脉扩张者相同,阿斯匹林维持量应用至3个月。随访:分别于发病1个月、2个月、3个月、6个月、1年及发病后5年内每年各随访复查1次,检查内容包括心脏超声、心电图、血小板。运动限制:无必要。结合2004年美国心脏病协会(AHA)[4]对KD患儿远期追踪观察意见指出,除常规心脏超声、心电图以外,对出现冠脉病变的患者,即使冠脉形态恢复正常后局部血管壁的收缩与舒张功能仍可长期持续异常。因此,负荷超声心动图的应用就显得非常重要,由于KD患儿多年龄较小,不能配合进行运动检查,故建议采用药物负荷超声心动图。故以上2种类型最后一次检查时建议加做药物负荷超声心动图。3、冠脉轻度扩张发病1个月内冠脉内径在4mm以下的局限性扩张;5岁以上的年长儿小于周边冠脉内径的1.5倍。治疗:建议应用阿斯匹林维持量治疗直至冠脉病变恢复正常后3个月。随访:急性期适时进行超声心动图检查,发病1个月、2个月、3个月、6个月、1年及发病后5年内每年各复查1次常规心脏超声与药物负荷超声心动图、心电图。建议行运动负荷心电图检查,如果心脏负荷试验提示有心肌缺血,必要时可在发病1年内进行选择性冠脉造影。随访期内适当限制强体力活动,但一般在病程8周内即可。4、中等大小冠脉瘤发病1个月内出现冠脉瘤内径4~8mm;5 岁以上的年长儿为周边冠脉内径的1.5至4倍。治疗:建议持续应用抗血栓疗法。随访:急性期适时进行超声心动图检查,发病1个月、2个月、3个月、6个月、1年及发病后5年内每半年各复查1次常规心脏超声与药物负荷超声心动图、常规与运动负荷心电图。根据病情进行心肌灌注同位素检查和选择性冠脉造影。对于左冠脉主干发出的前降支有瘤样扩张及串样瘤,要慎重观察。此类患者如果冠脉瘤不消退,需继续服用阿司匹林和抗血小板药物;根据运动负荷心电图决定禁止限制强体力活动的时间。5、巨大的冠脉瘤发病1个月冠脉瘤内径超过8mm,5岁以上的年长儿大于周边冠脉内径的4倍。治疗:从动脉瘤内的血栓形成到心肌梗塞最容易发生的3 个月危险期,必须持续给予抗血栓疗法并进行严密观察。KD行冠状动脉手术的适应证目前考虑如下:①经过内科正规治疗的终末期KD冠脉瘤合并冠脉损害;②有明显临床症状或心电图改变,冠脉瘤及冠脉狭窄性病变或冠脉瘤合并血栓栓塞等;③有潜在破裂危险的无症状性巨大冠脉瘤;④冠脉瘤伴严重多发性冠脉病变或合并其他心脏畸形需同期处理者。经皮冠脉球囊成形术(PTCA)开始于1990年左右,经皮冠脉内支架植入和消融则应用于PTCA无法处理的冠脉病变。目前日本制定的KD行PTCA的指证包括:①有心肌缺血的临床表现;②运动后出现心肌缺血的临床表现;③无心肌缺血的临床表现,但左冠脉前降支狭窄超过75%[5]。随访:急性期及危险期有必要应用超声心动图观察是否存在瘤内血栓以及心电图确定心肌缺血情况。随访半年至1年时根据临床症状、心电图、超声心动图、心肌灌注同位素检查提示有缺血征象者可进行选择性冠状动脉造影。如无冠脉梗死情况,长期服用阿司匹林和华法林抗凝治疗,出院后在药物治疗期间每月定期随访复查1次,病情稳定后可改为每3个月随访1次。此类患者还需每年复查1次胸片和运动负荷心电图,限制日常活动,禁止任何体育运动。6、冠脉狭窄性病变及心肌缺血病变者基本参照巨大冠脉瘤的方案,但要更加慎重对待,治疗、随访可一直延伸至病情稳定以后。此类患者需坚持服用阿司匹林和华法林抗凝治疗,为防止心肌缺血和心力衰竭,可选择使用钙拮抗剂、β受体阻断剂及ACEI等,一旦出现心肌缺血伴心肌梗死风险时,可考虑行心脏搭桥手术。7、其他冠状动脉以外的血管病变:若伴有冠状动脉病变,并以此病变程度为判断基准,进行相应的治疗、随访及运动限制。值得注意的是,对于冠脉瘤和冠脉狭窄的KD患者随访还需加强个体化方案的制定。KD是儿童获得性心血管病的重要病因,并对患儿的远期生存质量发生影响。因此,儿科医师不但应对其早期诊断和早期干预治疗高度重视,还应对远期并发症的预防及治疗进行研究。